显庆四年（659年），许敬宗指使人向高宗呈奏密章，称监察御史李巢勾结长孙无忌，图谋造反。唐高宗便命许敬宗与侍中辛茂将一同审查。许敬宗奏道：“长孙无忌谋反已露苗头，我担心他知道事情暴露，会采取紧急措施，号召同党，必成大患。希望陛下能果断处理，尽快拘捕。”唐高宗哭道：“我怎忍心给舅舅判罪，后代史官会怎么看待我？”许敬宗举汉文帝杀舅父薄昭，天下以为明主之例，宽慰高宗，又引“当断不断，反受其乱”的古训，催促其下决心。唐高宗也不与长孙无忌对质，便下诏削去他的官职和封邑，流徙黔州，并让沿途州府发兵护送。长孙无忌的儿子都被罢官除名，流放岭南。
同年七月，唐高宗又让李勣、许敬宗复审长孙无忌谋反案。许敬宗命中书舍人袁公瑜到黔州审讯无忌谋反罪状。袁公瑜一到黔州，便逼令长孙无忌自缢。长孙无忌死后，家产被抄没，近支亲属都被流放岭南为奴婢。02
上元元年（674年），唐高宗追复长孙无忌官爵，命其孙长孙元翼承袭赵国公爵位，并将他陪葬昭陵。02
唐太宗废黜太子李承乾后，曾将长孙无忌与房玄龄、李勣留在两仪殿，对他们道：“我三子一弟（三子指太子李承乾、魏王李泰、齐王李祐，一弟指汉王李元昌），都如此作为，我心里实在是苦闷。”他扑倒在御床上，拔出佩刀要自杀。长孙无忌等人惊惧不已，连忙上去抱住太宗，夺过佩刀，交给侍立在旁的晋王李治，并问太宗心目中的太子人选。太宗道：“我想要立晋王为太子。”无忌道：“臣谨奉诏令；如有异议者，请将其斩首。”太宗对李治道：“你舅父答应让你当太子了，你应当拜谢他。”李治下拜。太宗又道：“你们已跟我意见相同，但不知社会舆论如何？”无忌道：“晋王仁德孝顺，天下归心已久。请您召集百官询问，如有不同意的，就是臣等有负陛下，臣罪该万死。”太宗遂立晋王李治为太子。02
唐太宗虽将李治立为太子，但对他的懦弱性情忧虑不已。他私下对长孙无忌到：“你劝我立雉奴（李治乳名），但雉奴懦弱，恐怕不能守护社稷。吴王李恪英武果断，非常像我，我想立他为太子，怎么样？”长孙无忌极力反对，太宗笑道：“因为李恪不是你的外甥，你才反对的吗？”无忌道：“太子仁厚，乃是守成之主。而且储君至关重要，怎能多次更改。请陛下熟思。”太宗遂作罢。02
唐太宗曾得密表，称长孙无忌权宠过盛。他把密表给无忌看，道：“你我君臣之间，没有什么可猜疑的。如果我们都把听到的话放在心里不说，那么我们的思想就不能得到沟通。”太宗还召集群臣，当众训诫道：“如今我的儿子年纪都很小，无忌为我立过大功，我信任他，就跟信任我的孩子一样。关系疏远的离间关系亲密的，新朋友离间老朋友，这都是不合情理的。这些挑拨离间的话，我一律不听。”02